近年来，对肝癌肿瘤与肝脏微的互动关系的研究已成为了肝脏肿瘤起始、演进、转移和复发过程研究的热点和难点，肝脏肿瘤与宿主微状态改变的研究也日益受到重视。同时，加强肝癌微研究将有助于肝癌的诊断、分期和分型以及针对高危人群的干预与预防手段的探索。 各种治疗手段对微的作用将直接影响肿瘤生物学特性及疗效的发挥。肝脏微的改变所导致的肝细胞内物质成分的变化，肝细胞内外组织成分及结构的改变造成水扩散状态的变化，以及毛细血管内微循环血流的变化，可通过影像学新技术的定量分析指标，加以定性诊断和定量评价。目前，已围绕肝脏微的影像学定量评价，开展了大量的研究，并且初步明确了一些定量指标的临床应用价值，现综述如下。 肝脏微状态的变化是肝脏疾病发生的基础，由肝实质细胞、肝非实质细胞（肝星状细胞、巨噬细胞、窦状内皮细胞）以及细胞外基质和神经系统等形成复杂交汇的肝脏微。慢性肝炎、肝细胞病毒和细胞因子、生长因子等因素高度互联，组成了有助于恶性细胞进展和维持的复杂微。从慢性肝病酒精或非酒精性脂肪肝，到脂肪性肝炎再到肝纤维化以及后期不可逆性肝硬化；或是慢性损害因素如乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV），丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染造成的病毒性肝炎；甚至是在长期慢性肝病的基础上以炎症、纤维化以及血管新生为特征性表现的HCC，都离不开早期肝细胞内甘油三酯的不断堆积，导致肝细胞气球样变和点状坏死的同时，炎症细胞趋化至肝小叶内进展为脂肪性肝炎。 在肝脂质过氧化反应与巨噬细胞炎症介质的作用下诱发肝纤维化，造成细胞外间质内胶原纤维大量堆积形成肝窦淤堵综合征，进一步加剧肝细胞缺氧、氧化应激反应，严重者可进展为肝硬化。而在长期慢性炎症、肝纤维化背景下，持续的增殖信号、生长的逃避、细胞化、血管新生、肿瘤细胞的与转移、能量代谢的重塑、免疫逃逸等细胞和细胞信号传导水平的改变，肝脏微形成了对肿瘤生长起促进作用的促瘤微（ProtumorigenicMilieu）。 肝脏微物质成分变化复杂多样，其中多种原因导致的脂质在肝细胞内异常聚积引发的肝细胞脂肪变性即脂肪肝以及肝细胞外间质胶原纤维成分过度沉积导致的肝纤维化是最主要的肝脏微物质成分变化。传统评价脂肪肝和肝硬化的主要影像学方法有超声、CT、MRI。超声对中重度脂肪肝的检出率较高，但对早期轻度脂肪肝不；且超声检查的检出率受检查医师的主观因素影像较大，可重复性差，缺乏定量诊断的手段。因此，传统超声仅可作为脂肪肝的筛查手段。传统CT诊断脂肪肝多通过形态学改变联合肝/脾CT值比共同评价。LeeSS等人利用非增强CT检查研究，得出了中重度脂肪肝的诊断阈值为48HU，肝/脾CT值比为-2，该诊断阈值的度极高，但对轻度脂肪肝的检出存在明显的局限性。另外，也有研究表明，单纯测量肝CT值或肝/脾CT值比，定量指标的稳定性差。 测量该指标的干扰因素繁多，肝纤维化程度、肝糖原、铁铜等其他微量金属元素沉积含量及慢性炎症均会影响肝脏CT值测量的准确性；同时，脾脏的CT值受门静脉的血供状态和脾脏病理状态影响导致脾脏CT值变异较大。传统MRI评价脂肪肝常有效的评价方法，其根据成像原理不同可分为化学位移饱和成像（选择性脂肪FS），化学位移水脂分离成像技术（同反相位技术IOP）及MRS测量质子密度脂肪含量（PDFF）等。与其他传统技术相比，MRI对轻度、中重度脂肪肝诊断准确度均有明显提高，利用选择性脂肪FS技术是通过快速自旋回波T2加权成像和激发选择性饱和脂肪脉冲的T2加权成像，计算两序列同一均质区域的信号强度SI差与未压脂的SI之比来表示脂肪含量。 有相关研究表明，此方法的肝脏信号强度会受到序列参数影响导致SI下降，且还易受B0不均匀和患者呼吸节律差而造成的呼吸伪影的影响。同反相位技术IOP采用快速梯度成像技术，一次屏气可同时获取同反相位图像。是目前临床工作中观察肝脏脂脏变性的常规扫描序列。然而IOP技术中同反相位脂肪SI强度易受到T1效应、T2*效应和B0不均匀的影响。同时，肝脏内异常铁沉积和纤维化也会影响IOP技术的稳定性。1H-MRS成像是传统技术中唯一可直接获取脂肪含量的技术。同时，可提供物质生化代谢水平的信息。正常肝脏MRS功能图像在水质子共振频率4.7ppm和亚甲基（CH2-）的脂质子1.25ppm会出现波峰，分别计算水峰和脂峰下的面积，并计算脂峰与两峰面积之比。Thomsen等人将MRS结果与肝脏穿刺病理结果做相关性研究，结果发现二者具备良好的相关性（r=0.9，P＜0.01）。 然而，MRS得到的脂肪含量值相对精准，在一定程度上被誉为无创性肝脏脂肪含量定量测量的金标准，但其也有较为明显的局限性。单体素MRS可测量的感兴趣面积小，无法代表全肝情况；多体素MRS成像干扰因素多，时间分辨率低，耗时长，在临床工作中难以常规开展。肝硬化的传统影像学评价，超声表现有肝回声异常的改变，CT表现主要依赖形态改变。主要表现肝包膜增厚，肝表面轮廓不规则或呈结节状，肝实质回声不均匀增强或CT值升高，各叶比例发生改变，脾脏厚度增加，门静脉及脾静脉增宽。传统影像方法无法提供定量数据，同时对早期肝纤维化的检出不。 随着影像设备硬件和软件的不断提升，脂肪肝定量评价的影像学技术得到了显著提高，出现了超声弹性成像、能谱CT和更新更稳定的化学位移水脂分离的MRI技术。超声采用受控衰减参数（controlledattenuationparameter，CAP）评价声波在脂肪组织中的衰减，并采用FibroScan仪来捕获反向射频信号。曾有研究，利用CAP定量评估脂肪肝，和1HMRS做对比研究发现相关性良好（R2=0.87，P＜.003）。但是，由于硬件设计的局限性，FibroScan仪仅能匹配M型探头，所以在部分大体型患者中无法使用。其他学者也尝试用直方图法和背向散射积分法与病理金标准比较评价脂肪肝，结果相关性较好（R2=0.92，P＜.001；R2=0.63，P＜.01）。 能谱CT采用双能量，1次扫描可实现高低能量的瞬间切换，获取虚拟平扫、单能量图像、物质分离图像和能谱曲线。不同物质或同一物质不同含量，其能谱曲线的形态和斜率均不同。有学者利用能谱CT进行脂肪肝的动物实验研究，水脂基图像测量的脂肪含量与实际脂肪含量间具有非常高的相关性（R2=0.92，P＜.001）。另有学者，利用能谱CT、正反相位IOP和MRS测定大鼠肝脏脂肪含量，40kev单能量图像、水脂基比值与大鼠肝脏脂肪肝相关性强（R2=0.91，P＜.001）。EJoe等人利用通过自制肝脏琼脂铁模型，也了双源双能量CT行无创测定肝脏铁沉积的可行性和准确性。到目前为止，部分能谱CT的模型和动物实验研究提示能谱CT评价肝脏脂肪含量可行，且可同时分析肝脏铁沉积的情况，说明肝内脂肪含量变化的情况。核磁新兴的化学位移水脂分离成像技术如迭代最小二乘法非对称采集水脂分离梯度回波成像（IDEAL）和六回波成像（IDEALIQ）技术为脂肪肝的定量测量提供了更为可靠的方法。IDEAL是基于三点Dixon法的水脂分离成像技术结合了非对称采集与迭代最小二乘法算法，对B0场不均匀性的度下降。 在刘伟等人的水脂体外模型研究中脂肪含量＞60%时，Ideal技术的偏差增大，这种“溢出”现象可能是T2*效应的影响，并且同类研究表明肝内铁沉积异常增多时，这种现象会更明显。IDEALIQ技术利用六回波进一步降低B0不均匀影响；利用3°～5°小角度激发大幅降低T1效应影响；利用复数域重建区分水脂并得到全比例的水脂比值，通过幅度值重建对水脂定量输出并剔除去相位错误，从而消除T2*对脂肪定量测量的影响。同时，六回波技术可直接生成Fat-fraction图像，测量者可直接读出感兴趣区的脂肪含量，而无需计算。同时生成的R2*图像也可直接测量R2*值在一定程度上反映肝脏铁沉积。 马静等人利用T2*矫正的多回波Dixon技术对27例患者进行核磁脂肪含量PDFF测量与肝穿刺结果得到的脂肪百分比（LCR）的ROC分析，结果发现，不同级别的脂肪肝的均具备较高的度（85.2%～100%）和度（100%～90%）。 扩散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）是传统定量评价肝脏微循环变化的影像学方法，其利用扩散运动的脉冲序列检测活体水扩散运动状态，间接反映组织微观结构的变化，是一种可用于功能与定性诊断的功能成像技术。起初，DWI技术主要应用于脑出血、脑肿瘤等神经系统。目前，该技术已可应用于人体大部分组织器官。DWI的检测方法是在自旋回波序列180°射频脉冲两侧各加入一个对称的扩散梯度场，分别造成质子的去相位和相位重聚，其中运动的质子由于不能相位重聚而造成信号衰减，导致DWI信号改变。DWI技术以单指数（线性）模型为计算方法，模拟组织内水的布朗热运动，生成表观弥散系数ADC值。 ADC值已成为诊断和鉴别诊断肿瘤常用的参考指标。在单指数模型中ADC值的大小受b值选择的影响，体现在低b值时，ADC值受体素内血流灌注的影响大，ADC值偏差大；选择高b值时，血流微灌注的影响基本可以忽略不计，可反映真实的扩散信息。并且，由于人体各部位器官的组织结构差异性较大，各组织器官的b值选择有其性。利用DWI技术肝脏成像时b值多选择800或1000。随着DWI技术的广泛临床应用，其单指数（线性）模型的局限性也日益凸显。ADC值单纯反映水扩散状态，但无释体素内扩散与灌注共存的复杂情况，而后者代表血管内水的宏观运动。 在微中血管内的水复合式运动，一方面做随机布朗热运动；另一方面，还随着血液方向流动。由于毛细血管网在体素内的非随机性分布，血管内水可视为“假性扩散”，其与毛细血管的直径、构型及血流速度有关。当扩散梯度时，微循环的扩散与灌注可视为体素内质子群相位不相干，所以，测量的ADC值往往高于扩散系数D。曾有研究表明，以单指数模型测量正常肝脏组织和肝内实性病灶的ADC值明显高于D值，说明ADC值的测量受到体素内微循环灌注的影响。 LeBihan等利用双指数模型拟合微中水实际的扩散和灌注两种运动状态，其中Sb为b值不等于0时的DWI图像上的信号强度；S0为b值等于0的信号强度。f值灌注分数（perfusionfraction），定义为体素内微循环灌注效应占水总运动的比值（单位%）；D为纯扩散系数，定义为体素内水的纯扩散运动（单位10-3mm2/s）；D*为假扩散系数，代表体素内毛细血管内微循环灌注效应导致的水扩散（单位10-3mm2/s），在一定程度上代表水在血管内的运动长度，所以，D*比D在数值上相差较大。D*与f乘积可代表局部微组织血容量，有研究表明D*、f值与微血管密度呈显著正相关。当低b值（b＜200s/mm2）的DWI对微循环灌注所占比例较大，D*值明显大于D值；而高b值（b≥200s/mm2）的DWI上主要反映的是水扩散信息，而微循环灌注的信号基本衰减完毕，可以忽略不计。有研究报道，IVIM技术中b值个数的选择至少应大于4个。 而低b值的设置和高b值设定也有所不同：低b值反映局部组织血管微灌注，容易受到生理活动影响，同时b值较小时DWI图像质量的稳定性差导致ADC值测量不准确，因此应增加小b值的设置的个数以弥补其不足；高b值中反映的微循环灌注信息少，DWI图像相对稳定故从兼顾IVIM技术应用的时间分辨力考虑，高b值设置2～3个。同时，人体不同组织结构微差异较大，b值设置也应有所不同。然而，对于不同组织器官IVIM技术多b值的设置目前还尚未规范。KohDM等人用多b值观察正常肝组织发现不同DWI测得的信号强度呈“曲棍球杆样”，低b值信号衰减快，高b值（b≥100s/mm2）信号衰减开始缓慢，同时曲线的平缓程度会受到患者呼吸节律的影响。也有学者对糖尿病患者的脂肪肝微状态进行IVIM研究，结果表明D值和D*值均明显下降，而f值升高。 D与D*值下降可能与糖尿病患者肝脏脂肪含量增加，肝细胞内甘油三酯堆积导致肝细胞膜附近的水分扩散受限同时细胞周边基质内胶原纤维沉积有关。f值升高可能与脂肪T2时间延长有关。在利用IVIM技术对鼠肝纤维化模型的研究中发现，纤维化的肝脏ADC值、D值、D*值均明显下降，而f值变化无统计学差异。在肝硬化人群的IVIM研究中也得到了近似一致的结论，LucianiA等人发现肝硬化组较正常志愿者的D值明显下降而D*、f值变化不明显；Patel等的同类研究则发现ADC、D、D*和f值均明显下降，其中ADC的下降率最高。其中，D值下降可能与胶原蛋白在细胞外沉积了细胞膜附近水的扩散有关。D*减小可能与肝纤维化引起的肝窦血流速度减慢，血液淤堵导致门静脉升压以及毛细血管结构形态改变有关。 而f值不稳定的原因可能与血液淤堵导致门静脉升压后继发性的肝内微小动脉扩张有关而研究观察的时间点与病程进展的程度不同，也就是说研究时间窗的选择与f值变化差异有关。随着影像学定量测量新技术研究的不断深入，能谱CT的单能量图像、基物质分离图像、能谱曲线MRI新兴技术IDEALIQ和IVIM技术的定量测量方法，为在影像学层面上精准评价肝脏微中的物质成分变化、微循环血流灌注和细胞内外水扩散状态提供可能。同时，无创性的以及无需引入对比剂的IDEALIQ技术的FF值，IVIM技术的D*、f分数以及D值有望作为活体肝脏脂肪含量水平、肝脏肿瘤的血供状态以及肝纤维化水平的影像生物学标记，其稳定性和准确性评价需在今后进一步开展临床前瞻性实验研究加以验证。 推荐：
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